Penicillin được nhà khoa học Alexander Fleming phát hiện năm 1928, tuy nhiên, do một số hạn chế nên trong thời gian đầu, thuốc không được sử dụng một cách rộng rãi. Cho đến những năm 1940, nhờ có công trình của Florey, Chain và các cộng sự đã khiến việc thương mại hóa loại dược phẩm này trở nên khả thi nhờ việc phát triển penicillin G. Đây cũng là dấu mốc quan trọng mở ra kỷ nguyên kháng sinh hiện đại.
Đặc tính hóa học
Cấu trúc chung cơ bản của tất cả các dòng penicillin là một nhân chứa vòng thiazolidine, β- lactam, và một sợi bên (như hình). Trong toàn bộ cấu trúc dạng vòng này, vòng β- lactam đóng vai trò quyết định và tạo nên khả năng kháng khuẩn của thuốc. Trong khi đó, chuỗi sợi bên lại quy định độ lớn của phổ kháng khuẩn và các dược tính của từng loại penicillin.
Sự xuất hiện của các vi sinh vật sinh β- lactamase, đặc biệt là Staphylococcus aureus, đã kích thích sản sinh ra các hợp chất kháng và phân giải thuốc thông qua β- lactamase, do đó thúc đẩy việc tìm ra các hợp chất mới có hiệu quả cao hơn penicillin G trong việc chống lại các vi khuẩn gram âm. Bằng cách tách chiết nhân penicillin, acid 6-amino-penicillanic từ sự lên men của Penicillium chrysogenum đã giúp sản xuất ra số lượng lớn penicillin bán tổng hợp, bao gồm methicillin (chống khuẩn S.aureus sinh β- lactamase), ampicillin (chống khuẩn gram âm) và carbenicillin (kháng khuẩn Pseudomonas aeruginosa). Đây là dấu ấn đầu tiên đánh dấu sự ra đời của một loạt các chất họ penicillin với các đặc tính dược lý và kháng khuẩn khác nhau ra đời sau này.
Cơ chế hoạt động
Khả năng kháng khuẩn của penicillin cũng tương tự như các kháng sinh β- lactam khác, đều phụ thuộc vào khả năng ức chế tổng hợp thành tế bào. Tuy nhiên, penicillin không chỉ tiêu diệt vi khuẩn đơn giản bằng cách khống chế khả năng sinh tổng hợp màng tế bào mà còn thông qua nhiều con đường khác mà đến nay chúng ta vẫn chưa thực sự hiểu hết. Ví dụ sự hình thành các gốc tự do hydroxyl nhằm tiêu diệt các tế bào lạ, đây là phản ứng được xem là cuối cùng trong chuỗi phản ứng kháng khuẩn thông qua penicillin.
Để tìm hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của penicillins, trước hết hãy điểm qua một số nét về thành tế bào vi khuẩn. Thành tế bào của cả vi khuẩn gram âm và gram dương đều là peptidoglycan, tuy nhiên, thành của vi khuẩn gram dương lại được rất nhiều các lớp (50- 100 lớp phân tử) trong khi thành của vi khuẩn gram âm lại chỉ có một hoặc hai lớp phân tử tạo nên. Bù lại, lớp màng ngoài lipopolysaccharide là dấu hiệu đặc trưng chỉ có ở các vi khuẩn gram âm. Cấu tạo nên các peptidoglycan là các tiểu phần disaccharide gồm N-acetylglucosamine (NAG) và N-acetylmuramic (NAM). Các tiểu phần này được tổng hợp trong tế bào chất và được gắn với nhau thông qua hoạt động của enzyme transglycosylase để hình thành nên chuỗi peptidoglycan. Penicillin sẽ ưc chế hoạt động của các enzyme tham gia vào xúc tác tạo liên kết các tiểu phần hình thành chuỗi peptidoglycan (ngăn cản sự hình thành các liên kết chéo).
Peptidoglycan là các chuỗi polysaccharide, hình thành từ các pentapeptide NAG và NAM. Ngoài ra, chuỗi còn có các phân tử pentapeptide khác bám vào NAG và NAM, chúng là các đồng phân lập thể L và D của cùng một chuỗi peptide có đầu D- alanyl- D- alanine. Các chuỗi pentapeptide liên kết với nhau thông qua các liên kết chéo giữa các phân tử polysaccharide. Phản ứng này được enzyme transpeptodase xúc tác nhằm tạo các liên kết peptide. Như đã nói ở trước, đây là một enzyme rất nhạy với penicillin, nhờ vậy, phản ứng tạo liên kết giữa các chuỗi peptide không được diễn ra.
Các phản ứng nhạy penicillin (penicillin- sensitive) thường được xúc tác bởi một họ các protein, được gọi chung là các protein bám penicillin (penicillin- binding proteins – PBPs). Vi khuẩn có thể sinh ra bốn loại PBPs, chúng có cấu trúc gần giống như nhau và đều là các dẫn xuất của serine protease. Các PBPs có khối lượng lớn nhóm A là các enzyme đa năng, chứa hai tiểu phần transpeptidase và transglycosylase, hai tiểu phần này phối hợp với nhau trong quá trình tổng hợp thành tế bào. Các thụ thể penicillin PBPs sẽ truyền tín hiệu qua màng để kích thích sản sinh ra β-lactamases, là một dạng PBPs, xúc tác cho phản ứng phân hủy vòng β-lactam của penicillin. Các kháng sinh có vòng β-lactam đều ức chế hoạt động của PBPs thông qua các liên kết đồng hóa trị vào vị trí hoạt động serine. Do các phân tử PBPs đóng vai trò không thể thiếu trong việc tạo màng nên bằng các ức chế hoạt động của chúng, penicillin có thể phá hủy tế bào.
Vi khuẩn kháng thuốc
Có bốn cơ chế giúp vi khuẩn có khả năng kháng lại tác dụng của penicillin hay các loại kháng sinh chứa β-lactam khác bao gồm: (1) phân giải kháng sinh thông qua hoạt động của enzyme β-lactamase, (2) bất hoạt kháng sinh khi chúng đi qua màng ngoài của vi khuẩn gram âm, (3) khả năng đẩy thuốc ra khỏi màng ngoài của của các vi khuẩn gram âm, (4) giảm khả năng bám của kháng sinh lên các đích PBPs. Trong bốn con đường này, thì con đường đầu tiên là cơ chế phổ biến nhất, thường gặp ở các vi khuẩn gram âm, đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa. Enzyme β-lactamase phản ứng với vòng β-lactam, nhanh chóng thủy phân chúng và phá hủy hoạt tính của thuốc.
β-lactamase có thể được phân thành 4 nhóm và được ký hiệu từ A đến D, việc phân nhóm này dựa trên các đặc điểm về trình tự amino acid cũng như các đặc điểm về cấu trúc phân tử. Các nhóm A, C và D có chứa các motif gắn penicillin và đồng thời cũng là các PBPs. Tuy nhiên, chúng khác các PBPs khác ở chỗ, chúng có kích thước nhỏ hơn, chỉ khoảng 35 kD, và chúng không phải là các enzyme tham gia quá trinh tổng hợp thành tế bào. Phản ứng của chúng với penicillin cũng tương tự như các PBPs khác, gồm khởi đầu, tạo các liên kết thuận nghịch, và hình thành phức Michaelis- Menton. Về mặt hóa sinh, khác biệt chủ yếu giữa các PBPs tổng hợp thành tế bào và các β-lactamase là ở tốc độ deacyl hóa, tốc độ deacyl hóa của các phân tử PBPs tổng hợp màng rất thấp so với β-lactamase. Tuy nhiên, nhóm β-lactamase B là một ngoại lệ, mặc dù chúng cũng có khả năng thủy phân vòng β-lactam, nhưng về cấu trúc, chúng không giống với các PBPs. Chúng là các enzyme phụ thuộc ion kẽm (Zn2+- dependent enzymes), và có phản ứng mở vòng β-lactam khác hẳn.
Về mặt lâm sàng, hai enzyme β-lactamase quan trọng nhất là A và C. Nhóm β-lactamase A là các enzyme penicillinase, song, một số chúng vẫn có hoạt tính cephalosporinase và carbapenemase. Các enzyme thuộc nhóm A bị ức chế thông qua một số chất ức chế đặc biệt như clavulanic acid. Trong khi đó, nhóm C lại là các enzyme cephalosporinase và không bị ức chế bởi clavulanic acid. Các enzyme nhóm A và C thường được mã hóa trên nhiễm sắc thể và có tính cảm ứng cao, ngoài ra, chúng còn được mã hóa trên plasmid. Các enzyme β-lactamase nhóm B là các enzyme phổ rộng và có khả năng thủy phân đa số β-lactam ngoại trừ các monobactam.
Màng ngoài của các vi sinh vật gram âm là tấm bia quan trọng trong việc bảo vệ chúng khỏi tác động của penicillin. Đối với các vi khuẩn gram âm, enzyme β-lactamase nằm trong nhu thể của tế bào, giữa màng tế bào chất trong và màng lipopolysaccharide ngoài, từ đó giúp bảo vệ các PBPs khỏi sự tấn công của các chất kháng sinh β-lactam. Các phân tử phân cực nhỏ đi qua lớp rào chắn này thông qua các kênh protein được gọi là porin. Porin khống chế dòng các phân tử đi vào tế bào thông qua các đặc điểm về kích thước, cấu trúc và điện tích. Song đây không phải là yếu tố giúp vi khuẩn gram âm có thể kháng thuốc do các kháng sinh β-lactam có thể dễ dàng đi vào tế bào qua porin để gắn vào các đích PBPs. Như vậy, để có thể kháng thuốc, vi sinh vật cần làm biến mất các porin này thông qua sự có mặt của β-lactamase.
Cơ chế thứ ba giúp các tế bào kháng lại kháng sinh là nhờ khả năng đẩy lượng thuốc đi ra khỏi tế bào, từ nhu thể ra màng ngoài. Đây là một cơ chế khá hiệu quả do nó hạn chế được nồng độ kháng sinh có trong tế bào, một số loài nhờ cấu trúc đặc biệt của porin, các bơm qua màng, β-lactamase và PBPs mà có khả năng kháng lại kháng sinh một cách tự nhiên. Bên cạnh đó, các đột biến gây ảnh hưởng đến cấu trúc và biểu hiện của protein cũng là nguyên nhân dẫn đến hiện tượng kháng kháng sinh của một số dòng vi khuẩn.
Cơ chế kháng kháng sinh β-lactam cuối cùng là biến đổi cấu trúc các PBP, khiến chúng giảm khả năng bám với kháng sinh β-lactam, Đây có thể là kết quả của các đột biến trên các gen mã hóa cho PBP trên nhiễm sắc thể và thậm chí là trên plasmid.
Phân loại
Dựa vào các đặc điểm về dược lý, các dòng penicillin có thể được chia thành năm lớp cơ bản: (1) penicillin tự nhiên, penicillin G và penicillin; (2) penicillin kháng penicillinase, methicillin, nafcillin và isoxazolyl penicillin; (3) aminopencillin, ampicillin và amoxicillin; (4) carboxypenicillin, carbenicillin và ticarcillin; (5) acyl ureidopenicillin, azlocillinm, mezlocillin và piperacillin. Carboxypenicillin và ureidopenicillin cũng được sử dụng như penicillin kháng pseudomonas. Mặc dù chia thành năm lớp, nhưng trong từng lớp vẫn có một hợp chất có hoạt tính cao hơn hẳn các chất còn lại.
Penicillin tự nhiên được sử dụng trong các ca nhiễm vi khuẩn gram dương không sinh β-lactamase, các vi sinh vật kỵ khí (anaerobes) và một số khuẩn cầu gram âm như Neisseria. Các vi khuẩn gram dương bị ức chế bằng penicillin tự nhiên có xu hướng nhạy với các loại này hơn là các loại penicillin bán tổng hợp. Penicillin V (loại uống trực tiếp) có thể thay thế cho penicillin G trong đa số các trường hợp ngoại trừ các ca nhiễm khuẩn gram âm do chúng kém hiệu quả hơn penicillin G trong việc chống Neisseria và Haemophilus. Các penicillin kháng penicillinase bán tổng hợp là các thuốc chỉ được sử dụng trong các ca nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus và Staphylococcus epidermidis kháng penicillin. Aminopenicillin có phổ sử dụng tương tự như penicillin G và còn có khả năng kháng các khuẩn cầu gram âm và Enterobacteriaceae dạng không sinh β-lactamase. Carboxypenicillin và ureidopenicillin được sử dụng trong các ca nhiễm vi sinh vật hiếu khí gram âm như P.aeruginosa. Để chống lại các vi khuẩn Streptococci và Haemophilus spp thì nên sử dụng ureidopenicillin hơn là carboxypenicillin. Các vi khuẩn kỵ khí gram âm thường có khả năng kháng đa số các loại penicillin và chúng chỉ bị ức chế trong trường hợp sử dụng penicillin G liều cao hoặc các chất kháng pseudomonas bán tổng hợp, piperacillin và ticarcillin. Các dòng Fusobacterium varium thường kháng được tất cả các loại penicillin.
Các tác dụng phụ
Trong đa số các trường hợp, tác dụng phụ của việc sử dụng penicillin là các phản ứng quá mẫn (hypersensitivity reaction). Hai chất penicilloyl và penicillanic acid là các dẫn xuất của penicillin và cũng là các chất gây dị ứng thường gặp. Penicilloyl là sản phẩm của phản ứng mở vòng β-lactam và có khả năng tạo liên kết amide với các protein của cơ thể, đây đồng thời cũng là hợp chất kháng nguyên quan trọng nhất. Penicillanic acid và các dẫn xuất khác của nó được hình thành trong môi trường acid hoặc trong nhiệt độ cao. Các chất khác gây dị ứng là benzyl penicillin và Natri benzyl penicilloate. Tất cả các chất trên đều có khả năng gây ra các phản ứng quá mẫn hay phản ứng nổi mề đay ở bệnh nhân. Các phản ứng này do tác dụng của kháng thể Immunoglobulin E (IgE) gây ra.
Bệnh huyết thanh cũng khá thường gặp trong các ca bệnh nhân sử dụng penicillin. Biểu hiện của bệnh bao gồm sốt, nổi mề đay, đau khớp và phù nề; trong một số trường hợp dị ứng hiếm gặp, bệnh nhân còn có thể mắc hội chứng Stevens- Johnson. Ngoài ra, các chất benzyl penicilloyl hoặc các dẫn xuất khác còn có thể dẫn tới phát ban.
Một dạng dị ứng khác cũng thường gặp khi sử dụng penicillin là viêm mạch dị ứng, kèm theo là các thương tổn về da cũng như nội tạng. Ngộ độc huyết (Hematologic toxicity) là tác dụng phụ khá hiếm gặp, và chỉ trong những ca bệnh nhân sử dụng kháng sinh với liều lượng lớn. Bên cạnh đó, tất cả các loại penicillin được sử dụng với liều cao, đặc biệt là ticarcillin, đều có thể bám vào thụ thể adenosine diphosphate của tiểu cầu, từ đó làm giảm khả năng đông máu tự nhiên.
Gây độc cho thận cũng là một trong những tác dụng phụ của việc sử dụng penicillin. Trong tất cả các ca sử dụng kháng sinh thuộc dòng penicillin trong thời gian dài, đặc biệt là sử dụng methicillin, người bệnh thường mắc thêm chứng viêm thận, với các triệu chứng bao gồm sốt, phát ban, tăng lượng bạch cầu ưa kiềm, lẫn protein trong nước tiểu và cuối cùng là đi tiểu ra máu.
Việc sử dụng các loại penicillin bừa bãi còn gây ra rối loại các chất điện giải, đặc biệt là khi sử dụng ticarcillin. Bệnh thiếu kali máu có thể do một lượng lớn các anion không thể tái hấp thụ còn lại trong ống lượn xa của thận, làm thay đổi lượng H+ bài tiết và dẫn tới sự mất ion K+.
Tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng các loại penicillin dưới dạng uống trực tiếp là rối loạn tiêu hóa, mà thường là đối với ampicillin. Việc sử dụng kháng sinh trong thời gian dài và liều cao có thể gây kháng thuốc trên một số chủng vi khuẩn gram âm, các loại nấm như Candida. Bên cạnh đó, nhiều lợi khuẩn trong tuyến tiêu hóa cũng bị ức chế sinh trưởng, dẫn tới các rối loạn trong quá trình bài tiết chất thải qua đường tiêu hóa.Các xét nghiệm kiểm tra hoạt động gan cho thấy các dấu hiệu bất thường như tăng lượng alkaline phosphatase và aminotransferase. Tuy nhiên, chưa có bằng chứng về việc người bệnh có khả năng mắc viêm gan khi sử dụng penicillin, các thương tổn về gan thường không xảy ra, lượng enzyme gan sẽ quay trở lại ngưỡng bình thường sau vài ngày ngừng điều trị.
Các trường hợp sử dụng
Penicillin G được sử dụng trong điều trị các bệnh truyền nhiễm do Streptococcus pyogenes, các dòng nhạy penicillin của Streptococcus pneumonia, và enterococci. Ngoài ra, có thể tiêm penicillin G để điều trị viêm màng não do pneumococcus và meningococcus, viêm màng trong tim do streptococcus và enterococcus, đây vẫn được xem là phương pháp điều trị bằng penicillin tối ưu, các dòng kháng sinh khác đều không có hiệu quả bằng. Các dòng S.pneumoniae nhạy penicillin đều có thể sử dụng penicillin để điều trị với liều lượng không quá 0.1 µg. Các loại penicillin khác mặc dù có hiệu quả cao nhưng nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibitory Concentration- MIC) thường lớn hơn penicillin G. Penicillin, ampicillin, và amoxicillin đều là các hợp chất có hiệu quả cao với lượng MIC hiếm khi quá 4 µg/mL, đối với ticarcillin, để điều trị truyền nhiễm nặng do các dòng kháng penicillin cần MIC= 128 µg/mL và có thể hơn. Ngoại trừ viêm màng não do pneumcoccus, các bệnh do nhiễm pneumococcus kháng penicillin xuất hiện chủ yếu là do sử dụng nhiều penicillin G với liều lượng cao. Trong những ca nhiễm pneumococcus nặng do các chủng kháng penicillin gây ra, MIC sử dụng còn có thể lớn hơn 1 µg/mL. Chỉ khi đã chắc chắn về độ nhạy của penicillin, bác sĩ mới nên sử dụng penicillin trong điều trị viêm màng não do pneumococcus.
Thực tế là tất cả các dòng Neisseria meningitides đều nhạy cảm với penicillin G. Các dòng Neisseria gonorrhoeae thường kháng penicillin. Để điều trị giang mai, penicillin G luôn là ưu tiên được sử dụng trong mọi giai đoạn bệnh. Các ca nhiễm khuẩn thai sản do streptococci kỵ khí hoặc streptococci nhóm B (Streptococcus agalactiae) gây ra đều có thể được điều trị bằng penicillin G.
Các dòng penicillin kháng penicillinase thường được chỉ định điều trị trong các ca nhiễm các dòng vi khuẩn staphylococci nhạy methicillin. Ngoài ra, thuốc còn được dùng để điều trị nhiễm khuẩn S.pyogenes và các dòng S.pneumoniae nhạy penicillin, các khuẩn cầu gram dương kỵ khí. Song, trong điều trị nhiễm khuẩn Listeria monocytogenes, Enterococcus spp., và các dòng staphylococci kháng methicillin thì thuốc này không đem lại hiệu quả. Cơ chế giúp các vi khuẩn kháng methicillin là do chúng có thể sinh ra PBP 2a, đây là dòng PBP khó có khả năng gắn với methicillin. Ngoài ra, các dòng penicillin này cũng không được sử dụng để điều trị các ca nhiễm khuẩn gram âm.
Aminopenicillin được sử dụng trong các ca nhiễm khuẩn đường hô hấp, đường ruột, màng trong tim, viêm mãng não và nhiễm khuẩn ống dẫn nước tiểu do các vi khuẩn nhạy kháng sinh nhưng không sinh β-lactamase. Do đặc tính sinh học đặc biệt của amoxicillin, nó thường được đưa vào cơ thể qua đường miệng với liều cao nhất tới 3 g (80-90 mg/kg/ngày ở trẻ nhỏ).
Cuối cùng là các dòng penicillin phổ rộng và kháng pseudomonas, chúng được sử dụng để điều trị các ca nhiễm khuẩn gram âm, đặc biệt là P.aeruginosa. Trong điều trị nhiễm khuẩn pseudomonas không trên ống dẫn nước tiểu, nên sử dụng kèm theo là các chất kháng pseudomonas khác (ví dụ như aminoglucoside). Ureidopenicillin, piperacillin có khả năng kháng các vi khuẩn Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia marcescens, và Providentia rất hiệu quả.
Phạm Ngọc Sơn
Điểm 4.1/5 dựa vào 21 đánh giá
EmoticonEmoticon